Svenska Dagbladet (Швеция): новая технология дает надежду больным раком - «Наука»

С помощью мРНК («м» означает «матричная») копия генетического рецепта — кода ДНК для создания белка — отправляется в клетки. Там рецепт «прочитывается», и организм начинает сам вырабатывать белок. В случае вакцины COVID-19 — это белок с поверхности коронавируса, а для «сердечной медицины» — белок, отвечающий за сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF-A), необходимый для создания новых кровеносных сосудов.

Прежде чем такое лечение станет реальностью для пациентов, его необходимо протестировать и оценить в ходе клинических испытаний. Недавно закончились исследования второй фазы с участием пациентов, подвергшихся шунтированию. Их результаты сейчас анализируют — они будут опубликованы в течение следующих шести месяцев.

«Мы не зарегистрировали никаких проблем с безопасностью самого лечения и продолжим изучать его в ходе более крупного исследования, которое планируем начать в конце следующего года», — говорит Регина Фриче-Даниэльсон (Regina Fritsche-Danielson), кандидат наук и эксперт по физиологии сердечно-сосудистой системы из Astra Zeneca.

Идея использовать мРНК, чтобы заставить организм вырабатывать нужный белок, не нова. В частности, помимо сферы лечения сердца, уже много лет ведутся исследования вакцин на основе мРНК, например, против вирусов ВИЧ, Эбола и Зика.

Но благодаря успеху вакцин во время нынешней пандемии технология мРНК сделала гигантский шаг вперед, доказывая, что генная инженерия для разработки лекарств будет активно использоваться и впредь.

«Это имело огромное значение, мРНК-вакцина — большой успех для всего фармацевтического сектора, куда входят основанные на генной терапии лекарства», — говорит Эдвард Смит (Edvard Smith), профессор молекулярной генетики в Каролинском институте.

Эдвард Смит считает, что именно в области вакцин технология мРНК имеет наибольший потенциал.

«мРНК быстро разрушается, но, когда вы хотите что-то ввести на короткое время, например, чтобы простимулировать иммунную систему, мРНК справляется отлично. Благодаря быстрому распаду она к тому же не оставляет следов, а единственный долговременный эффект в таком случае — реакция иммунной системы».

С помощью технологии мРНК также можно быстро и легко изменить существующую вакцину. Если у вас есть только генетический код, вы за несколько кликов можете получить практически любую последовательность мРНК.

В случае вакцины против гриппа, которую необходимо обновлять каждый год в зависимости от циркулирующего штамма вируса, технология мРНК дает много преимуществ.

Традиционное производство вакцины занимает много времени, и его нужно начинать уже в начале года, чтобы вакцина была готова к тому моменту, когда у нас в северном полушарии начнется сезон гриппа. Проблема в том, что на такой ранней стадии редко бывает ясно, от каких штаммов вируса вакцина должна будет защищать. Иногда на самом деле приходится работать наугад, рискуя, что вакцина не будет действовать достаточно точно.

Сейчас мРНК-вакцины против гриппа есть у трех фармацевтических компаний, которые проводят их клинические испытания, и между ними идет ожесточенная борьба. Тот, кто придет первым, сможет заработать большие деньги.

А вот против какого вируса вообще не существует вакцины, несмотря на десятилетия исследований — так это респираторно-синцитиальный вирус. У большинства людей он вызывает лишь легкую простуду, но для пожилых людей, людей с ослабленной иммунной системой и маленьких детей он может стать серьезным испытанием — даже опасным для жизни — поскольку вирус способен вызвать серьезное воспаление в нижних дыхательных путях. В этой области сейчас проводится много исследований и ведется работа над несколькими различными типами вакцины.

Недавно американское Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) предоставило фармацевтической компании Moderna наработки для ускоренного создания вакцины против респираторно-синцитиального вируса на основе мРНК для людей старше 60 лет. Вакцина создается на той же основе, что и вакцина этой же компании против COVID-19, но с другим «генетическим рецептом», который предлагается организму. Эта же вакцина сейчас проходит клинические испытания среди детей в возрасте от одного до пяти лет и беременных женщин.

«Нам, педиатрам, это оказалось бы невероятно полезно. Еще разрабатывается мРНК-вакцина против цитомегаловируса, который может вызывать тяжелые заражения у детей — получить ее тоже было бы фантастической помощью», — говорит Петтер Бродин (Petter Brodin), профессор иммунологии и педиатр в больнице Каролинского университета.

Даже в области лечения рака технология мРНК вселяет надежды. Таким же образом, как организм может вырабатывать белок, который активизирует иммунную систему против вируса COVID-19 или респираторно-синцитиального вируса, защиту можно сформировать против раковых клеток. В отличие от профилактических, это будут вакцины именно лечебные. Они лучше всего работают при типах рака, для которых характерно множество мутаций, например, при раке кожи. Чем больше генетических изменений в раковых клетках, тем легче их распознавать иммунной системе.

Чтобы создать противораковую вакцину, у пациента берут пробы раковых клеток и исследуют их мутации. Затем конструируется мРНК для нужных мутаций, и пациенту вводится вакцина с этой информацией.

Как и в случае с вакциной против COVID-19, организм начинает вырабатывать белки (в данном случае с мутациями), заставляющие иммунную систему производить иммунные клетки, которые затем могут атаковать раковые клетки с актуальными мутациями. Таким образом, вакцина в некотором роде создается индивидуально для каждого пациента и под его конкретные потребности.

«На самом деле, она предназначена для мутации конкретного пациента, но, поскольку одну и ту же мутацию рака можно найти у большего количества людей и даже при других формах рака, получившуюся вакцину можно использовать не только для отдельных больных, но для многих», — говорит Эдвард Смит.

Так мРНК становится белком в клетках организма

1. Последовательность мРНК упаковывают в частицу жира. Без жировой защиты мРНК разложилась бы и исчезла. Частица жира также необходима, чтобы клетка приняла мРНК.

2. Клетка захватывает мРНК за счет «сплавления» жировой частицы с клеточной мембраной — так называемого эндоцитоза.

3. После поглощения частицы жира с мРНК оказываются в пузырьках особого типа, так называемых эндосомах.

4. Чтобы мРНК расшифровалась и запустила производство белка, она должна переместиться из эндосомы во внутренний цитозоль клетки.

5. Цитозоль содержит рибосому, которая расшифровывает генетический рецепт мРНК и синтезирует по нему белки.

Белки готовы.

Недавно начались клинические испытание второй фазы с участием 120 пациентов с запущенной меланомой, которые получали вакцину против этого типа рака на основе мРНК. Примерно в то же время началась первая фаза испытаний полностью индивидуализированных мРНК-вакцин для людей с раком прямой кишки. За исследованиями стоит немецкая фармацевтическая компания Biontech, которая большинству известна по разработке вакцины против covid совместно с Pfizer, но вообще-то она уже долгое время работает над созданием противораковых вакцин, включая технологию мРНК.

Нет сомнений в том, что тема использования мРНК очень актуальна. Но сложно сказать, сколько именно препаратов с мРНК находится сейчас в стадии разработки. Обзор, опубликованный в журнале Nature в июле этого года, включил примерно 180 текущих проектов более чем 30 фармацевтических компаний. 60 процентов проектов касались профилактических и лечебных вакцин, а остальные были чисто лекарственными препаратами, в том числе и от необычных генетических заболеваний.

Пока неизвестно, где технология выстрелит мощнее всего. Ученые по-прежнему сталкиваются с серьезными трудностями. Одна из них — возможность направлять мРНК так, чтобы она принималась именно нужными клетками. Вторая — быстрый распад мРНК. Существуют различные химические уловки, чтобы защитить мРНК или даже заставить ее размножаться внутри тела. И так же, как вакцина от COVID-19, новые медицинские препараты с мРНК должны пройти все надлежащие испытания, прежде чем будут одобрены для лечения пациентов.

Эксперименты с использованием мРНК для «починки» вышедшего из строя сердца продолжаются. Также есть надежда, что пациенты с сердечной недостаточностью после инфаркта в будущем смогут получать мРНК для производства белка, отвечающего за сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF-A), через катетер.

Регина Фриче-Даниэльсон из Astra Zeneca также считает, что эта технология может быть полезна тем пациентам с сердечными заболеваниями, для которых в настоящее время нет вариантов лечения:

«У них очень плохо работает сердце, они уже не поддаются стандартному лечению и пребывают в слишком плохом состоянии, чтобы пережить трансплантацию сердца. Откровенно говоря, сейчас у таких людей нет другого выбора, кроме как встретить смерть».